1957年新西兰首次报道该病。1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出手足口病命名。早期发现的手足口病的病原体主要为CoxA16型，1969年EV71在美国被首次确认。此后EV71感染与CoxA16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。英国1963年以来的流行病学数据显示，手足口病流行的间隔期为2-3年。
日本是手足口病发病较多的
国家，历史上有过多次大规模流行，1969年~1970年的流行以CoxA16感染为主，1973年和1978年的2次流行则由EV71引起，1997年~2000年手足口病在日本再度活跃，EV71、CoxA16病毒均有分离。
20世纪90年代后期，EV71开始肆虐东亚地区。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行，4月~8月共有2628例发病，仅4~6月就有29例病人死亡，死者平均年龄1.5岁。
1998年我国台湾省发生EV71引起的手足口病和疱疹性咽炎暴发流行，在6月和10月两波流行中，共监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎等。
中国于1981年上海首次报道本病，此后，北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、青海和广东等十几个省份均有本病报道。
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